F.D.A. Aprova medicamento para a doença de Alzheimer, apesar do intenso debate sobre se ele funciona

A Food and Drug Administration na segunda-feira aprovou o primeiro novo medicamento para a doença de Alzheimer em quase duas décadas, uma decisão contenciosa, conduzido apesar da oposição do comitê consultivo independente da agência e de alguns especialistas em Alzheimer que disseram não haver evidências suficientes de que a droga pudesse ajudar os pacientes.

A droga, aducanumab, a ser chamada de Aduhelm, é uma infusão intravenosa mensal destinada a desacelerar o declínio cognitivo em pessoas com problemas leves de memória e raciocínio. É o primeiro tratamento aprovado para atacar o processo da doença de Alzheimer, em vez de apenas abordar os sintomas da demência.

Reconhecendo que os ensaios clínicos da droga forneceram evidências incompletas para demonstrar sua eficácia, o F.D.A. concedeu a aprovação com a condição de que o fabricante, Biogen, conduzisse um novo ensaio clínico.

Durante os vários anos que podem ser necessários para concluir o ensaio, o medicamento estará disponível para os pacientes, disse a agência. Se o estudo de pós-comercialização, denominado estudo de fase 4, não mostrar que o medicamento é eficaz, o F.D.A. você pode, mas não é obrigado a, rescindir sua aprovação.

“Os dados incluídos na submissão do requerente eram muito complexos e deixaram incertezas residuais em relação ao benefício clínico”, escreveu a diretora do Centro para Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA, Dra. Patrizia Cavazzoni, no site da agência FDA.

Mas, disse ele, a agência decidiu aprovar o medicamento por meio de um programa chamado aprovação acelerada, que é projetado “para fornecer acesso antecipado a terapias potencialmente valiosas para pacientes criticamente enfermos onde há uma necessidade não atendida e onde há uma expectativa de benefício clínico, apesar de alguma incerteza residual em relação a esse benefício.”

Michel Vounatsos, CEO da Biogen, chamou a aprovação de um “momento histórico”. Ele disse em um comunicado que a empresa acredita que a droga “transformará o tratamento de pessoas que vivem com a doença de Alzheimer e estimulará a inovação contínua nos próximos anos”.

Espera-se que a Biogen ganhe bilhões de dólares com a droga. Logo após a aprovação do F.D.A., a empresa anunciou que o preço de lista seria de $ 56.000 por ano, com base no peso médio de um paciente. Além disso, provavelmente haverá dezenas de milhares de dólares em custos para testes de diagnóstico e imagens cerebrais.

Como a doença de Alzheimer afeta principalmente pessoas mais velhas, espera-se que a maioria dos custos recaia sobre o programa Parte B do Medicare. O Medicare ainda não disse como cobrirá o medicamento e seus custos associados. A seguradora Cigna projeta que, além do custo do medicamento, as despesas de diagnóstico e monitoramento de segurança totalizarão cerca de US $ 30.000 por paciente no primeiro ano de tratamento, mais cerca de metade em cada ano subsequente. Você também não determinou como irá cobrir o medicamento ainda.

Grupos de defesa de pacientes fizeram lobby vigoroso para aprovação porque há tão poucos tratamentos disponíveis para a condição debilitante e outras drogas em testes clínicos, embora sejam mais promissores, eles estão provavelmente de três a quatro anos longe de uma possível aprovação.

Mas o F.D.A. Comitê de Prevenção, junto com um think tank independente Y vários especialistas líderes – incluindo alguns médicos de Alzheimer que trabalharam nos testes clínicos com aducanumabe – disseram que as evidências levantaram dúvidas significativas sobre a eficácia da droga. Eles também disseram que mesmo se o aducanumabe pudesse atrasar o declínio cognitivo em alguns pacientes, o benefício sugerido pelas evidências seria tão pequeno que não superaria o risco de inflamação ou sangramento no cérebro causado pelo medicamento nos testes.

Sobre seis milhões de pessoas nos Estados Unidos e aproximadamente 30 milhões em todo o mundo têm Alzheimer, um número que deve dobrar até 2050. Atualmente, cinco drogas aprovadas nos Estados Unidos, pode atrasar o declínio cognitivo por vários meses em vários estágios da doença de Alzheimer.

Embora os ensaios clínicos para aducanumabe tenham sido conduzidos em populações específicas de pacientes, aqueles com comprometimento cognitivo leve ou Alzheimer em estágio inicial cujos cérebros continham níveis de amiloide acima do normal, o Rótulo F.D.A. porque a droga não contém tais restrições. O rótulo simplesmente diz que o medicamento é “para o tratamento da doença de Alzheimer”.

O rótulo diz que os pacientes devem fazer uma ressonância magnética do cérebro dentro de um ano antes de começar a tomar a droga e devem fazer ressonâncias magnéticas adicionais antes da sétima e décima segunda doses mensais. O rótulo diz que as “reações adversas mais comuns” incluem inchaço do cérebro, dor de cabeça, micro-hemorragias cerebrais e quedas.

As infusões durarão cerca de uma hora e deverão ser iniciadas com dose baixa, aumentando a cada dois meses até atingir a dose alta de 10 mg / kg.

Em 2012, o F.D.A. revogou sua aprovação do medicamento Avastin como um tratamento para o câncer de mama após estudos adicionais não mostraram benefício suficiente. Mas algumas outras drogas contra o câncer aprovação mantida apesar de outros ensaios não confirmarem que as drogas eram benéficas. A agência também foi criticada no passado por não garantir a realização de estudos de acompanhamento.

Os ensaios de Alzheimer já são difíceis de conduzir porque muitas vezes é difícil recrutar participantes suficientes. Como a condição pode progredir muito gradualmente, os testes precisam ser amplos e continuar por muitos meses para ver se um medicamento está diminuindo o declínio cognitivo.

Vários especialistas expressaram ceticismo de que a Biogen poderia recrutar muitos participantes nos Estados Unidos para um teste pós-marketing, porque os pacientes que podem obter um medicamento de seus médicos muitas vezes relutam em arriscar receber um placebo em um teste clínico.

“Uma vez que o produto é aprovado, o gato está fora do saco, o cavalo está fora do estábulo”, disse F.D.A. Fellow Dr. G. Caleb Alexander. comitê consultivo, que é interno, epidemiologista e especialista em segurança e eficácia de medicamentos na Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg. “Não há como perder a oportunidade de entender se o produto realmente funciona ou não no ambiente de pós-aprovação.”

As empresas podem conduzir estudos pós-comercialização com participantes de outros países, mas podem enfrentar desafios semelhantes no recrutamento de participantes se esses países aprovarem o medicamento antes da conclusão dos testes. O aducanumabe ainda não foi aprovado fora dos Estados Unidos, mas a Biogen solicitou uma revisão regulatória na União Europeia, Japão, Brasil e outros lugares.

O aducanumab, um anticorpo monoclonal, tem como alvo uma proteína, amilóide, que se acumula em placas no cérebro de pacientes com Alzheimer e é considerado um biomarcador da doença. Uma coisa com a qual os críticos e defensores da aprovação concordam é que a droga reduz os níveis de amiloide substancialmente, e o F.D.A. Ele disse que o efeito do medicamento em um biomarcador o qualificou para o programa de aprovação acelerada.

Ainda assim, reduzir a amilóide não é o mesmo que desacelerar os sintomas da demência. Durante mais de duas décadas de testes clínicos, muitos medicamentos redutores de amiloide não conseguiram tratar os sintomas, uma história que alguns especialistas dizem que torna especialmente importante que os dados do aducanumabe sejam convincentes.

“Embora os dados do Aduhelm sejam complicados em relação aos seus benefícios clínicos, o FDA determinou que há evidências substanciais de que o Aduhelm reduz as placas de beta-amilóide no cérebro e que a redução dessas placas é razoavelmente provável de prever benefícios significativos para os pacientes”, disse o Dr. Cavazzoni, escreveu no site da agência.

Funcionários da Biogen disseram que a droga forneceu o suporte há muito esperado para a teoria de que alvejar a amilóide pode ajudar se feito a tempo. Os defensores da aprovação também disseram que é possível que a remoção precoce da amiloide possa ajudar a controlar a doença no futuro, proporcionando um benefício adicional além do declínio inicial ligeiramente atrasado. Mas os especialistas em Alzheimer apontam que a suposição não está totalmente comprovada.

O cerne da controvérsia sobre o aducanumabe envolveu dois estudos de Fase 3 com resultados conflitantes: um sugeriu que a droga diminuiu ligeiramente o declínio cognitivo, enquanto o outro estudo não mostrou nenhum benefício. Os ensaios foram interrompidos precocemente por um comitê de monitoramento de dados que concluiu que o aducanumabe não parecia mostrar nenhum benefício. Consequentemente, mais de um terço dos 3.285 participantes nesses testes nunca foram capazes de concluí-los.

Mais tarde, a Biogen disse que analisou dados adicionais e concluiu que, em um dos testes, uma alta dose de aducanumabe poderia atrasar o declínio cognitivo em 22 por cento ou cerca de quatro meses por 18 meses. Na medida principal do ensaio, a dose alta pareceu diminuir a diminuição em 0,39 em 18 pontos. escala classificação de memória, habilidades de resolução de problemas e função. Uma dose mais baixa naquele estudo e doses altas e baixas no outro não mostraram um benefício estatisticamente significativo em relação ao placebo.

“Há tão poucas evidências de eficácia”, disse o Dr. Lon Schneider, diretor do California Alzheimer’s Disease Center da University of Southern California e um dos muitos pesquisadores que ajudaram a conduzir um dos testes de aducanumabe. Ele acrescentou: “Não sei o que chamou a atenção do FDA aqui.”

À época da reunião do comitê consultivo, em novembro de 2020, não havia unanimidade dentro do F.D.A. si mesmo. Um F.D.A. O analista clínico disse que havia um caso suficiente para aprovação, mas um F.D.A. O estatístico escreveu que outro ensaio era necessário porque “não há evidências convincentes e substanciais do efeito do tratamento ou do abrandamento da doença”.

Depois da a rejeição de bolhas pelo comitê consultivo, o F.D.A. prorrogou o prazo de decisão em três meses e solicitou informações adicionais à Biogen, que não disse o que apresentou.

A Biogen e alguns pesquisadores que eram a favor da aprovação do medicamento disseram que, dada a necessidade de medicamentos para a doença de Alzheimer, o único teste positivo, mais os resultados de um pequeno teste de segurança e a capacidade do aducanumabe de reduzir a amiloide justifica sua disponibilidade para os pacientes agora.

O Dr. Stephen Salloway, que recebeu taxas de pesquisa e consultoria da Biogen, mas não foi pago por ser o investigador principal do local do ensaio de aducanumabe, disse que embora entendesse as preocupações sobre os dados, “a totalidade das evidências favorece a aprovação e o FDA a aprovação abrirá a porta para uma nova era de tratamento da doença de Alzheimer, na qual podemos construir. “

O F.D.A. geralmente segue as recomendações do comitê consultivo e geralmente requer dois estudos convincentes para aprovação, mas fez exceções, especialmente para doenças graves que carecem de tratamento. Mas alguns especialistas temem que a aprovação do aducanumabe possa reduzir os padrões para medicamentos futuros, permitindo que cheguem ao mercado antes que os especialistas da área estejam convencidos de que os benefícios superam os riscos à segurança.

Os riscos do aducanumab envolvem edema cerebral ou sangramento experimentado por cerca de 40 por cento dos participantes do ensaio de fase 3 receber a dose alta. A maioria era assintomática ou tinha dores de cabeça, tonturas ou náuseas. Mas tais efeitos causaram 6 por cento de receptores de altas doses para interromper. Nenhum participante da Fase 3 morreu dos efeitos, mas um participante do ensaio de segurança sim.

Efeitos colaterais semelhantes ocorreram em estudos anteriores com medicamentos para redução de amilóide, mas os médicos os consideram controláveis ​​se o paciente for regularmente avaliado com varreduras cerebrais. Ainda assim, até mesmo os defensores da aprovação disseram que conduzir tal monitoramento de segurança era mais difícil quando não feito no regime cuidadosamente controlado de um estudo.

“Será um desafio quando aplicado de forma mais ampla, fora de um ensaio clínico”, disse o Dr. Salloway, diretor de neurologia e do Programa de Memória e Envelhecimento do Hospital Butler em Providence, Rhode Island.

Biogen é espera lançar o medicamento rapidamente, e espera-se que seja administrado em mais de 600 locais em todo o país. As clínicas para pacientes com problemas cognitivos têm lutado para se preparar.

Dr. Jeffrey Burns, diretor da clínica de memória do Sistema de Saúde da Universidade de Kansas e investigador do local do ensaio, disse esperar que “o telefone tocasse fora do gancho”. Ele estima que entre 25 e 40 por cento dos cerca de 3.000 pacientes na clínica podem ser elegíveis, mas ele não tem neurologistas suficientes.

Vários médicos de Alzheimer que acreditam que o caso para aprovar o aducanumabe é muito fraco, disseram que agora se sentiriam eticamente obrigados a disponibilizá-lo. Eles acreditam que muitos pacientes, mesmo quando informados sobre as evidências problemáticas, experimentariam o medicamento porque presumiam que havia uma razão convincente para terem recebido o F.D.A. aprovação.

“Tive esta conversa com uma paciente real que estava muito interessada nela”, disse o Dr. David Knopman, neurologista clínico da Clínica Mayo e principal investigador do centro para um ensaio que ele co-escreveu. um artigo dizendo que as evidências eram insuficientes para mostrar benefício. “Apresentei os dados à paciente e ao marido, e eles não deram ouvidos a uma palavra que eu disse sobre minhas preocupações. Tudo o que ouviram foi que pode haver algum benefício. “