O medicamento para a doença de Alzheimer representa um dilema para o F.D.A.

A Food and Drug Administration está prestes a anunciar uma de suas decisões mais controversas em anos: o destino de um medicamento para Alzheimer que poderia ser o primeiro tratamento aprovado após quase duas décadas de esforços fracassados ​​para encontrar maneiras de conter a doença debilitante.

Na segunda-feira, a agência vai pronunciar-se sobre o medicamento aducanumabe, que visa retardar a progressão dos problemas de memória e pensamento nos estágios iniciais da doença. Se aprovado, seria o primeiro novo medicamento para Alzheimer desde 2003 e o primeiro tratamento no mercado voltado para o processo da doença, em vez de simplesmente aliviar os sintomas.

Ele se tornaria uma droga de sucesso em vários anos, prevêem os analistas, com um custo anual de dezenas de milhares de dólares por paciente e uma sorte inesperada para seu fabricante, a Biogen.

Grupos de pacientes, desesperados por tratamento, estão pressionando por sua aprovação. Mas dar luz verde ao medicamento iria contra as objeções de vários proeminentes especialistas em Alzheimer e do F.D.A. comitê consultivo independente.

Em novembro, o comitê votou esmagadoramente contra recomendando a aprovação, dizendo que os dados não mostram de forma convincente que o aducanumab retardou o declínio cognitivo. Três membros do comitê consultivo escreveram mais tarde uma crítica ponto a ponto das evidências. Outros cientistas e um grupo independente de especialistas dizem que aducanumab não mostrou um benefício convincente que supere os riscos de segurança.

“Isso não deve ser aprovado, porque evidências substanciais de eficácia não foram demonstradas”, disse o Dr. Lon Schneider, diretor do California Alzheimer’s Disease Center da University of Southern California e um dos muitos pesquisadores locais que ajudaram a realizar um dos os ensaios de aducanumab. “Há muito pouca chance de que isso atenda às necessidades dos pacientes.”

Além do status desse medicamento em particular, alguns especialistas temem que a aprovação possa reduzir os padrões para medicamentos futuros – uma questão especialmente importante em um momento em que a confiança do público na ciência está vacilando.

“Só não vejo um caminho para a aprovação devido à falta de evidências compartilhadas até o momento de que este produto funciona, e acho que abriria um precedente extremamente perigoso, não apenas para o campo de pesquisa de Alzheimer, mas também para a regulamentação mais ampla de medicamentos prescritos em nosso país ”, disse o Dr. G. Caleb Alexander, membro do comitê consultivo da FDA e interno, epidemiologista e especialista em segurança e eficácia de medicamentos na Escola de Saúde Pública Johns Hopkins de Bloomberg.

Sobre seis milhões de pessoas nos Estados Unidos e aproximadamente 30 milhões em todo o mundo têm Alzheimer, um número que deve dobrar até 2050. Atualmente, cinco drogas aprovadas nos Estados Unidos, pode atrasar o declínio cognitivo por vários meses em vários estágios da doença de Alzheimer. Cerca de dois milhões de americanos têm comprometimento leve relacionado ao Alzheimer, que atende aos critérios para aducanumabe, uma infusão intravenosa mensal que requer exames de imagem regulares para detectar possível inflamação cerebral.

Funcionários da Biogen se recusaram a comentar sobre esta história, mas em chamadas de lucros, reuniões médicas e F.D.A. apresentações, disseram que a evidência mostra um benefício cognitivo. Vários especialistas em Alzheimer, cuja experiência inclui consultoria para a Biogen escrevi Recentemente, o aducanumabe “atinge o padrão de eficácia significativa com segurança adequada”.

O debate gira em torno de dois testes de Fase 3 que nunca foram totalmente concluídos e que se contradiziam. Um sugeriu que uma dose alta pode desacelerar ligeiramente o declínio cognitivo; o outro não mostrou nenhum benefício. Biogen diz que dada a necessidade de medicamentos para a doença de Alzheimer, o único teste positivo, mais os resultados de um pequeno teste de segurança e a capacidade do aducanumabe de reduzir uma proteína-chave, devem merecer aprovação.

O F.D.A. geralmente segue as recomendações do comitê consultivo e geralmente requer dois estudos convincentes para aprovação, mas fez exceções, especialmente para doenças graves que carecem de tratamento.

Duas outras drogas agora em testes parecem mais promissoras do que o aducanumabe, dizem os especialistas, mas pode levar de três a quatro anos para que os dados indiquem se elas merecem aprovação. Muitas famílias dizem que é esperar muito.

“Existem muitos problemas com os dados”, reconheceu María Carrillo, diretora científica da Associação de Alzheimer, um grupo de defesa dos pacientes. fazendo campanha vigorosa por sua aprovação. Mas ele disse que sua organização deve “pesar a realidade esmagadora com que as pessoas vivem hoje” e apoiar os pacientes a tentar algo em vez de esperar vários anos por resultados positivos mais conclusivos.

O F.D.A. em si, parece dividido. Sobre apresentações do comitê consultivo, um analista clínico citou “evidências substanciais de eficácia para apoiar a aprovação”. Mas um F.D.A. O estatístico escreveu que outro ensaio era necessário porque “não há evidências convincentes e substanciais do efeito do tratamento ou do abrandamento da doença”.

E alguns especialistas, como o Dr. Ronald Petersen, diretor do Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center em Rochester, Minnesota, dizem que estão “em cima do muro”. Ele disse que gostaria de dar aos pacientes uma nova opção em breve, mas “os dados são questionáveis”.

O aducanumab, um anticorpo monoclonal, tem como alvo uma proteína, amilóide, que se acumula em placas no cérebro de pacientes com Alzheimer. Muitos medicamentos redutores de amiloide não conseguiram atrasar os sintomas nos testes, uma história que alguns especialistas dizem que torna especialmente importante que os dados do aducanumabe sejam convincentes. Se eficaz, daria suporte a uma teoria antiga e não comprovada de que alvejar a amilóide pode ajudar se feito a tempo.

O entusiasmo pelo aducanumab aumentou depois de um pouco julgamento precoce para avaliar a segurança mostrou uma redução na amilóide e deu a entender que pode abrandar o declínio cognitivo. O F.D.A., em um movimento alguns pergunta dos especialistas, permitiu à Biogen pular os estudos de fase 2 e conduzir dois estudos de fase 3 com aproximadamente 1.640 pacientes cada.

Ambos os ensaios foram interrompidos no início, em março de 2019, quando um comitê independente de monitoramento de dados disse que o aducanumabe não parecia estar funcionando. Consequentemente, 37 por cento dos participantes nunca completaram os testes de 78 semanas.

Mas naquele mês de outubro, a Biogen anunciou que encontrou benefícios em um teste após avaliando dados de 318 participantes que terminaram antes dos ensaios serem interrompidos, mas após o ponto de corte para os resultados avaliados pelo comitê de monitoramento.

Nesse teste, disse Biogen, a dose mais alta desacelerou o declínio cognitivo em 22 por cento, ou cerca de quatro meses por 18 meses. Uma dose mais baixa naquele estudo e doses altas e baixas no outro não mostraram um benefício estatisticamente significativo em relação ao placebo.

“Um estudo foi positivo e um estudo conduzido de forma idêntica foi negativo”, disse o Dr. David Knopman, neurologista clínico da Clínica Mayo e investigador principal de um centro de estudos. “Não acho que seja necessário um Ph.D. em estatística para ver que isso não é conclusivo.”

O Dr. Alexander acrescentou que a interpretação da Biogen dos dados usando a análise pós-evento foi “como a falácia do atirador do Texas – a ideia de que o atirador atira em um celeiro e depois desenha um alvo ao redor do celeiro. Grupo de buracos que você gosta ” . ”

Por el contrario, el Dr. Stephen Salloway, que ha recibido honorarios por investigación y consultoría de Biogen, pero no se le pagó por ser el investigador principal del sitio del ensayo de aducanumab, se describió a sí mismo como un partidario “apasionado” de aprovação. Ele considera as evidências suficientes porque o Alzheimer é muito incapacitante.

“Eu entendo as preocupações das pessoas – o conjunto de dados tem problemas, é claro”, disse o Dr. Salloway, diretor de neurologia e do Programa de Memória e Envelhecimento do Hospital Butler em Providence, Rhode Island. “O FDA está em uma situação difícil, obviamente”. .

Mas encoraja os pacientes a terem uma escolha. De seus 17 participantes tanto no teste de segurança quanto na Fase 3, ele disse, 10 permaneceram relativamente estáveis ​​cognitivamente por vários anos, enquanto sete diminuíram em taxas típicas.

“Não funcionou para todos”, disse ele, mas “parecia que havia mais pessoas estáveis ​​por mais tempo do que estou acostumado.”

Um desafio com a avaliação de impacto é que muitos pacientes em estágio inicial diminuem lentamente de qualquer maneira, disse o Dr. Schneider.

Os proponentes e muitos pacientes dizem que retardar a deterioração, mesmo que ligeiramente, é significativo. Mas alguns especialistas dizem que a desaceleração do teste único de 0,39 em 18 pontos escala A classificação da memória, habilidades de resolução de problemas e função pode ser imperceptível para a experiência do paciente e não justifica a aprovação de um medicamento que falhou em outro ensaio e apresenta risco de danos.

“Este produto, mesmo nas melhores circunstâncias, não seria muito eficaz, com riscos de segurança significativos”, disse o Dr. Alexander.

O dano potencial envolve inchaço ou sangramento cerebral experimentado por cerca de 40 por cento dos participantes do ensaio de fase 3 receber a dose alta. A maioria era assintomática ou tinha dores de cabeça, tonturas ou náuseas. Mas tais efeitos causaram 6 por cento de receptores de altas doses para interromper. Nenhum participante da Fase 3 morreu dos efeitos, mas um participante do ensaio de segurança sim.

As opiniões de alguns participantes do estudo refletem a complexidade da situação.

Dewayne Nash, 71, de Santa Bárbara, Califórnia, soube após o teste que havia recebido 18 meses de um placebo, durante o qual sua pontuação cognitiva melhorou, em parte, ele acredita, porque ele baixou o colesterol. O Dr. Nash, um médico de família aposentado, recebeu então sete meses de aducanumabe, aumentando para a dose alta, esperando que diminuísse o declínio, mas “não notei nenhuma diferença”.

O Dr. Nash, cuja mãe e irmão morreram de Alzheimer, em breve retomará o uso de aducanumabe por meio do estudo Biogen para ex-participantes. Ele disse que, para sua situação, gostaria de ver aprovado porque espera declinar antes que outras terapias estejam disponíveis e está disposto a correr o risco de “hemorragia cerebral e outras coisas”.

Mas, cientificamente, “não gosto quando eles se precipitam para as drogas”, disse ele.

“Eles realmente deveriam fazer os estudos necessários” antes da aprovação, acrescentou. Do contrário, “você está dando às pessoas um medicamento que pode ajudar, mas pode não ajudar”.

O Dr. Salloway disse que um paciente do estudo cuja demência permaneceu leve por muito mais tempo do que o esperado foi Henry Magendantz, um obstetra aposentado em Providence, Rhode Island, o Dr. Magendantz de 84 anos iniciou o teste de segurança Depois de sua esposa, Kathy Jellison , percebeu, ele está tendo problemas para seguir as etapas de montagem dos móveis.

Ele recebeu um ano de placebo, depois um ano de aducanumabe em dose mais baixa, depois dois anos de dose alta antes da interrupção de 2019. Durante esse tempo, disse Jellison, ele estava “escorregando um pouco”, mas acredita que o aducanumabe diminuiu o declínio foi suficiente para permitir que ela participasse de tarefas como a escolha de um lar para idosos, para onde se mudou em outubro de 2018.

“Isso nos trouxe algum tempo”, disse ele.

Outro problema com a avaliação de tratamentos é que algumas escalas de avaliação, mesmo em estudos com aducanumabe, envolvem relatos de familiares ou cuidadores, que podem perder a progressão sutil dos sintomas.

“É meio mole”, disse Susan Woskie, professora emérita de saúde pública da Universidade de Massachusetts Lowell, cuja esposa, Debby Rosenkrantz, 68, participou do julgamento. “Acho que isso é realmente difícil de compilar em métricas que tenham alguma validade.”

A Sra. Rosenkrantz, uma ex-assistente social em Cambridge, Massachusetts, disse que enquanto recebia cerca de oito meses de aducanumabe em baixa dosagem no ensaio, “Eu estava muito otimista de que havia uma droga, então para mim foi tipo, sim, isso trabalhando. “

No entanto, desde que reiniciei as infusões no estudo Biogen para participantes anteriores em setembro passado, “não notei nenhuma mudança”, disse ele.

Você experimenta perda de memória de curto prazo e não consegue seguir receitas. “Parece que há espaço em branco em lugares onde não deveria haver espaço em branco no meu cérebro”, disse ele.

O Dr. Woskie disse que o casal anseia por tratamentos, mas se o F.D.A. Ele disse à Biogen, “Não, nós não aceleramos; volte quando você tiver mais dados, ‘isso não me surpreenderia e pode fazer sentido. “

Alguns médicos que veem as evidências para o aducanumabe como fracas, incluindo o Dr. Knopman, dizem que, se aprovado, eles diriam aos pacientes suas reservas, mas se sentem eticamente obrigados a oferecê-la.

Ainda assim, o Dr. Jason Karlawish, codiretor do Penn Memory Center da Universidade da Pensilvânia e pesquisador do local de estudo patrocinado pela Biogen, disse: “Médicos como eu, que prescrevem medicamentos, dizem: ‘Quero um medicamento eficaz para prescrever para meus pacientes, mas este não é o remédio. ‘