Três F.D.A. Conselheiros renunciam à aprovação do medicamento para a doença de Alzheimer

Em uma poderosa declaração de desacordo com a aprovação da Food and Drug Administration do polêmico medicamento para Alzheimer da Biogen, três cientistas renunciaram ao comitê independente que assessorou a agência sobre o tratamento.

“Esta pode ser a pior decisão de aprovação do F.D.A. ele fez o que posso lembrar ”, disse o Dr. Aaron Kesselheim, professor de medicina da Harvard Medical School e do Brigham and Women’s Hospital, que renunciou na quinta-feira após seis anos no comitê.

Ele disse que a aprovação da agência do medicamento, aducanumab, que é comercializado como Aduhelm, uma infusão intravenosa mensal que a Biogen custa US $ 56.000 por ano, estava errada “devido a tantos fatores diferentes, a começar pelo fato de que não há fortes evidências. ” que a droga funciona. “

Dois outros membros do comitê renunciaram no início desta semana, expressando consternação com a aprovação do medicamento, apesar da aprovação do comitê. rejeição esmagadora dele depois de revisar dados de ensaios clínicos em novembro.

O comitê descobriu que as evidências não mostravam de forma convincente que o Aduhelm poderia retardar o declínio cognitivo em pessoas nos estágios iniciais da doença e que a droga poderia causar efeitos colaterais potencialmente graves de inchaço e sangramento cerebral. Nenhum dos 11 membros do comitê considerou o medicamento pronto para aprovação: 10 votaram contra e um não tinha certeza.

“A aprovação de um medicamento que não é eficaz tem grande potencial para minar pesquisas futuras sobre novos tratamentos que podem ser eficazes”, disse o Dr. Joel Perlmutter, neurologista da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, que foi o primeiro resignar. do comitê.

“Além disso, a implementação da terapia com aducanumabe custará potencialmente bilhões de dólares, e esses dólares podem ser mais bem gastos no desenvolvimento de melhores ensaios para o aducanumabe ou em outras intervenções terapêuticas”, acrescentou o Dr. Perlmutter.

Shannon P. Hatch, porta-voz do F.D.A., disse que a agência não comenta questões relacionadas a membros individuais dos comitês consultivos.

A Biogen planeja começar a distribuir o medicamento em cerca de duas semanas. Mais de 900 locais em todo o país, geralmente clínicas de memória que atendem pacientes com demência, devem estar prontos em breve para administrar a droga.

Os F.D.A. decisão O sinal verde, anunciado segunda-feira, marcou a primeira aprovação de um tratamento para a doença de Alzheimer em 18 anos. Grupos de defesa de pacientes fizeram lobby para aprovação porque há apenas cinco outros medicação disponível para a condição debilitante e só aborda os sintomas de demência por alguns meses.

Mas desde pelo menos o outono passado, vários especialistas respeitados, incluindo alguns Médicos de Alzheimer que trabalharam nos ensaios clínicos de aducanumabeos disponíveis disseram a evidência levantou dúvidas significativas sobre se o medicamento é eficaz. Eles também disseram que mesmo se pudesse desacelerar o declínio cognitivo em alguns pacientes, o benefício sugerido – uma desaceleração dos sintomas por cerca de quatro meses ao longo de 18 meses – pode ser quase imperceptível para os pacientes e não supera os riscos de efeitos colaterais cerebrais.

Além do alto preço do medicamento, os custos adicionais para avaliar os pacientes antes do tratamento e para as ressonâncias magnéticas regulares necessárias para monitorar seus cérebros em busca de problemas podem adicionar dezenas de milhares de dólares à conta. O Medicare deverá arcar com grande parte da conta.

“Dar aos pacientes um medicamento que não funciona e que, claro, apresenta riscos significativos que exigirão múltiplas ressonâncias magnéticas a um preço de US $ 56.000 por ano, coloca os pacientes em uma posição realmente desafiadora e também os médicos”, disse o Dr. Kesselheim.

Além de sua convicção de que a evidência existente para o benefício de Aduhelm é fraca, os membros renunciados do comitê consultivo, bem como vários especialistas em Alzheimer proeminentes, se opuseram a dois aspectos principais da decisão de aprovação do FDA.

Um problema é que o F.D.A. aprovou a droga para um grupo muito maior de pacientes, qualquer um com Alzheimer, do que muitos especialistas previram. Os ensaios clínicos testaram a droga apenas em pacientes com Alzheimer em estágio inicial ou comprometimento cognitivo leve devido à doença.

O outro problema é que uma parte importante da justificativa do FDA para conceder a aprovação era sua alegação de que a capacidade da droga de atingir a proteína amilóide no cérebro dos pacientes ajudaria a diminuir seus sintomas cognitivos.

“Este é um grande problema”, disse o Dr. Perlmutter.

Embora a amilóide seja considerada um biomarcador para a doença de Alzheimer porque seu acúmulo no cérebro é uma faceta-chave da doença, há muito poucas evidências científicas de que a redução da amilóide pode realmente ajudar os pacientes ao aliviar seus problemas de memória e pensamento.

Os ensaios clínicos de outras drogas redutoras de amilóide por mais de duas décadas não foram capazes de fornecer evidências de que as drogas retardaram o declínio cognitivo. Consequentemente, muitos especialistas disseram que era especialmente importante ter fortes evidências da capacidade de Aduhelm de tratar os sintomas.

Em novembro, F.D.A. As autoridades disseram aos membros do comitê consultivo que a agência não consideraria a capacidade do medicamento de reduzir a amilóide como uma indicação de que poderia ser eficaz. Mas na decisão de segunda-feira, o F.D.A. ele anunciou que tinha feito exatamente isso.

“O FDA determinou que há evidências substanciais de que o Aduhelm reduz as placas de beta amiloide no cérebro e que a redução dessas placas provavelmente prevê benefícios significativos para os pacientes”, disse o diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa de medicamentos do FDA. Dra. Patrizia Cavazzoni, escreveu no site da agência sobre a decisão de disponibilizar o medicamento em um programa denominado aprovação acelerada.

Mas membros do comitê consultivo disseram que o comitê nunca foi informado de que a agência planejava considerar a aprovação com base na redução de amilóide e que sua opinião sobre essa mudança significativa nunca foi solicitada. O Dr. Perlmutter disse que o comitê “não tinha conhecimento de nenhuma informação adicional ou análise estatística para apoiar” a aprovação.

O Dr. David Knopman, neurologista clínico da Mayo Clinic, escreveu em um e-mail para F.D.A. funcionários que os informaram de sua renúncia ao comitê consultivo na quarta-feira: “A justificativa do biomarcador para aprovação na ausência de benefício clínico consistente após 18 meses de tratamento é indefensável.”

O Dr. Knopman, que se absteve da reunião de novembro porque atuou como o principal investigador do local para um dos testes de aducanumabe, acrescentou que “toda a saga de aprovação do aducanumabe, culminando na segunda-feira com a aprovação do acelerado, zombou” de o papel do comitê consultivo.

Dr. Peter Stein, que dirige o F.D.A. O Escritório de Novos Medicamentos do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos disse em um briefing com repórteres após a decisão que os revisores da agência foram persuadidos pelo que descreveu como uma forte relação entre a redução da placa e potencial benefício clínico com Aduhelm, que ele disse não ter foi visto. em estudos anteriores de drogas destinadas a remover o amilóide.

O Dr. Stein também defendeu a decisão da agência de aprovar a droga para um grupo tão amplo de pacientes, dizendo que poderia ser relevante além dos estágios iniciais da doença de Alzheimer.

“Como a amilóide é uma marca registrada da doença em todo o seu curso, a expectativa é que esta droga proporcione benefícios em todo esse espectro”, disse o Dr. Stein.

Como condição de aprovação, o F.D.A. Ele disse que exigiria que a Biogen conduzisse outro ensaio clínico e permitiria à empresa cerca de nove anos para concluí-lo. Esses termos também dizem respeito a alguns especialistas. Dizem que durante esses anos o medicamento estará disponível sem restrições e, se o novo ensaio não considerar o medicamento benéfico, a agência pode revogar sua aprovação, mas não é obrigada a fazê-lo e nem sempre o fez com outros drogas.

“O cronograma que eles forneceram para o chamado ensaio confirmatório, nove anos, é problemático”, disse o Dr. Kesselheim, que também dirige o programa da Escola de Medicina de Harvard sobre regulamentação, terapêutica e legislação. “Haverá muito uso do produto durante esse período.”