É bom tomar a vacina. Que tal misturar e combinar?

Em janeiro, Grã-Bretanha fez uma mudança às suas diretrizes de vacinas que surpreenderam muitos especialistas em saúde: Se a segunda dose de uma vacina não estivesse disponível, os pacientes poderiam receber uma diferente.

A nova regra foi baseada em mera conjectura; Na época, não havia dados científicos que mostrassem que a mistura de duas vacinas contra o coronavírus era segura e eficaz. Mas isso pode mudar em breve.

Em fevereiro, pesquisadores da Universidade de Oxford iniciaram um ensaio no qual voluntários receberam uma dose da vacina Pfizer-BioNTech seguida por uma dose da formulação AstraZeneca, ou vice-versa. Este mês, os pesquisadores começarão a testar o sangue das cobaias para ver como funciona a abordagem de combinação e combinação.

À medida que um número crescente de vacinas é licenciado, os pesquisadores estão testando outras combinações. Alguns estão em testes clínicos, enquanto outros estão sendo testados em animais por enquanto.

A combinação de vacinas pode fazer mais do que apenas ajudar a superar os gargalos de abastecimento. Alguns pesquisadores suspeitam que algumas vacinas diferentes podem funcionar melhor do que duas doses da mesma.

“Acho que estamos no limite de alguns dados interessantes”, disse Adam Wheatley, imunologista da Universidade de Melbourne, na Austrália.

O conceito de misturar vacinas, às vezes chamado de prime-boost heterólogo, não é novo em nossa era pandêmica. Durante décadas, os pesquisadores investigaram a abordagem na esperança de encontrar combinações potentes contra uma variedade de vírus, incluindo influenza, H.I.V. e Ebola.

Mas os cientistas tinham pouco a mostrar para toda essa pesquisa. Foi fácil mostrar que duas vacinas podem funcionar bem juntas em um camundongo. Mas conduzir testes clínicos completos com uma combinação de vacinas é uma tarefa difícil.

“Para uma única empresa, desenvolver dois braços paralelos de uma vacina é o dobro do trabalho e o dobro do custo”, disse o Dr. Wheatley.

Alguns dos primeiros sucessos de intensificadores primários heterólogos vieram na busca por vacinas de Ebola. Muitos pesquisadores concentraram seus esforços em apresentar ao sistema imunológico uma proteína encontrada na superfície do vírus Ebola.

O gene dessa proteína foi inserido em um vírus diferente e inofensivo. Quando as pessoas receberam uma injeção da vacina, o vírus inofensivo entrou em suas células; as células então leem as instruções no gene Ebola e na proteína de superfície Ebola produzida em massa. O sistema imunológico encontrou a proteína Ebola e produziu anticorpos contra ela. E esses anticorpos protegiam as pessoas vacinadas caso fossem infectadas com o vírus Ebola totalmente desenvolvido.

Esse tipo de vacina, chamada de vacina de vetor viral, apresenta um grande risco: os receptores podem desenvolver imunidade ao vetor viral após a primeira dose. Quando a segunda dose chegasse, seu sistema imunológico poderia eliminar rapidamente o vetor viral antes que ele entregasse sua carga útil.

Vários fabricantes de vacinas decidiram evitar essa ameaça potencial usando vírus diferentes para cada dose. Dessa forma, os vetores virais na segunda dose seriam tão novos para o sistema imunológico quanto a primeira. Em 2017, por exemplo, pesquisadores do Instituto de Pesquisa Gamaleya na Rússia criado uma vacina contra o Ebola cuja primeira dose continha um vírus chamado adenovírus. A segunda injeção usou outro vírus, denominado vírus da estomatite vesicular.

Quando a pandemia Covid-19 começou no ano passado, os pesquisadores do Gamaleya usaram uma estratégia semelhante para criar vacinas contra o novo coronavírus. A primeira dose usou o mesmo adenovírus da vacina contra o Ebola, chamada Ad5. A segunda dose continha um adenovírus humano diferente, Ad26. As investigações inseriram um gene em ambos os vírus para a proteína na superfície do coronavírus, chamado de pico.

Estudos revelaram que a vacina, agora conhecida como Sputnik V, forneceu uma forte defesa contra a Covid-19. Em ensaios clínicos, os pesquisadores descobriram que tinha uma eficácia de 91,6 por cento. O Sputnik V já é usado na Rússia e em 56 outros países.

Recentemente, o instituto Gamaleya uniu forças com a AstraZeneca, que fabrica sua própria vacina Covid-19. O AstraZeneca consiste em duas doses de um adenovírus de chimpanzé denominado ChAdOx1. Na semana passada, a empresa informou que sua vacina foi eficaz em 76 por cento.

As equipes Gamaleya e AstraZeneca querem ver como suas vacinas funcionam juntas. Eles registraram alguns ensaios clínicos nos quais os voluntários receberão uma dose de ChAdOx1 da AstraZeneca e outra de Ad26 do Sputnik V.

Um porta-voz da AstraZeneca disse que um teste está em andamento no Azerbaijão e o ministério da saúde do país ainda está analisando um segundo na Rússia.

O Dr. Jakob Cramer, chefe de desenvolvimento clínico da CEPI, uma organização de desenvolvimento de vacinas, disse que as vacinas que usam vetores virais não são as únicas que poderiam se beneficiar da mistura. Na verdade, certas combinações podem provocar uma resposta imune diferente e mais eficaz do que um único tipo de vacina. “Imunologicamente, existem vários argumentos a favor da exploração do priming heterólogo”, disse o Dr. Kramer.

Outro tipo de vacina Covid-19 em teste contém a proteína spike real, em vez de instruções genéticas para ela. Algumas das vacinas contêm a proteína completa; outros contêm apenas um fragmento. Existem atualmente 29 vacinas baseadas em proteínas para Covid-19 em testes clínicos, embora nenhuma tenha sido licenciada ainda.

O Dr. Wheatley e seus colegas testaram vacinas baseadas em proteínas em camundongos. Eles injetaram o pico de proteína completo nos animais como a primeira dose. Para a segunda dose, eles injetaram apenas a ponta do bico, uma região conhecida como domínio de ligação ao receptor, ou R.B.D.

Dr. Wheatley e seus colegas ele encontrou que a mistura funcionou melhor do que duas doses de Peak ou R.B.D.

Os pesquisadores suspeitam que a primeira dose produz uma ampla gama de anticorpos que podem aderir a pontos ao longo da proteína do pico, e que a segunda dose libera um grande número de anticorpos particularmente potentes na ponta do pico. Juntos, a variedade de anticorpos faz um trabalho melhor de parar o coronavírus.

“Basicamente, você pode pegar a imunidade inicial obtida com aquele pico e então realmente focar naquele R.B.D.”, disse o Dr. Wheatley.

Outras combinações de vacinas podem ter seus próprios benefícios. Algumas vacinas, especialmente aquelas baseadas em proteínas, fazem um bom trabalho na geração de anticorpos. Outros, como vetores virais, são melhores no treinamento de células imunológicas. Um vetor viral seguido por um reforço de proteína pode oferecer o melhor dos dois mundos.

John Moore, um virologista da Weill Cornell Medicine, advertiu que não havia garantia de que os testes clínicos revelariam um benefício da mistura de vacinas. Em busca de um H.I.V. , os pesquisadores tentaram combinar vetores virais e reforço de proteína sem sucesso, observou ele. Ainda assim, disse Moore, a história pode ser diferente para as vacinas contra o coronavírus.

“Eu gostaria que esses estudos fossem feitos”, disse ele. “Fazer isso no espaço Covid é completamente racional, mas pode não ser necessário.”

Alguns pesquisadores estão pesquisando vacinas heterólogas não para encontrar uma mistura superior, mas simplesmente para abrir mais opções para países desesperados para vacinar suas populações. Semana passada, Índia interrompeu a exportação de vacinas para outros países ao lidar com um pico de Covid-19. Para os países que tinham essas vacinas, uma alternativa segura às segundas doses poderia salvar vidas.

Depois que a Grã-Bretanha foi criticada em janeiro por sugerir que as vacinas poderiam ser misturadas, pesquisadores da Universidade de Oxford começaram a testar formalmente a ideia. Em um julgamento chamado Com-Cov, recrutou 830 voluntários para testar as duas vacinas licenciadas pelo governo britânico: a vacina baseada em adenovírus da AstraZeneca e a vacina da Pfizer-BioNTech.

A vacina Pfizer-BioNTech usa uma tecnologia fundamentalmente diferente para produzir o pico de proteínas no corpo. Ele contém pequenas bolhas com moléculas genéticas chamadas RNA. Depois que as bolhas se fundem com as células, as células usam o RNA para produzir proteínas de pico.

Um grupo de voluntários está recebendo uma injeção de Pfizer-BioNTech seguida de AstraZeneca, enquanto outro os receberá na ordem inversa. Os outros voluntários estão recebendo a versão padrão de duas doses das vacinas.

No final deste mês, a equipe de Oxford coletará sangue dos voluntários, examinando seus anticorpos e células imunológicas para ver se o primeiro impulso heterólogo cria uma resposta imunológica quase tão forte quanto duas doses de cada uma das vacinas licenciadas.

Se mais vacinas forem licenciadas na Grã-Bretanha, a equipe Com-Cov pode adicioná-las ao teste. O Dr. Matthew Snape, que lidera o estudo Com-COV, espera que seja útil não apenas para seu próprio país, mas para outros que tentarão vacinar seus cidadãos nos próximos anos.

“Pode realmente ser que essa flexibilidade se torne essencial no futuro”, disse ele.

Dr. Cramer disse que o CEPI está planejando apoiar estudos heterólogos adicionais de intensificadores primários. Existem muitos estudos possíveis para fazer. Em todo o mundo, 13 vacinas Covid-19 e 67 outras estão sendo usadas em testes clínicos.

“Na situação atual, estamos em uma posição bastante luxuosa por termos tantas vacinas avançadas e eficazes”, disse o Dr. Wheatley.

À medida que o número de vacinas licenciadas cresce, as combinações possíveis em que podem ser usadas disparam. Recentemente, pesquisadores dos Institutos Nacionais de Controle de Drogas e Alimentos da China expandiram sua pesquisa sobre intensificadores primários heterólogos testando quatro vacinas diferentes que foram licenciadas na China ou estão em estágio final de ensaios clínicos lá: vacinas baseadas em adenovírus, proteínas, RNA e coronavírus que foram inativados por produtos químicos.

Os pesquisadores injetaram nos ratos uma primeira dose de uma vacina e, em seguida, uma segunda dose de outra. Algumas das combinações fizeram com que os ratos produzissem respostas imunológicas mais fortes do que os ratos que receberam a mesma vacina para ambas as doses.

Se os cientistas realizarão mais experimentos com outras vacinas dependerá da vontade dos fabricantes de vacinas. “Você precisa de empresas farmacêuticas razoavelmente grandes para agirem bem juntas”, disse o Dr. Wheatley.

O Dr. Bernard Moss, virologista do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, suspeita que várias empresas estarão dispostas a permitir que suas vacinas sejam testadas em combinações. “É sempre melhor fazer parte de algo que vai ser usado”, disse ele, “do que ser um proprietário pleno de algo que não é.”