Kati Kariko ajudou a proteger o mundo do coronavírus

Ela cresceu na Hungria, filha de um açougueiro. Ela decidiu que queria ser uma cientista, embora nunca tivesse conhecido um. Ele se mudou para os Estados Unidos quando tinha 20 anos, mas por décadas ele nunca encontrou um cargo permanente, em vez disso, agarrou-se à periferia da academia.

Agora Katalin Kariko, de 66 anos, conhecida por seus colegas como Kati, tornou-se uma das heroínas do desenvolvimento da vacina Covid-19. Seu trabalho, com seu colaborador mais próximo, o Dr. Drew Weissman, da Universidade da Pensilvânia, lançou as bases para as vacinas surpreendentemente bem-sucedidas fabricadas pela Pfizer-BioNTech e Moderna.

Ao longo de sua carreira, a Dra. Kariko se concentrou no RNA mensageiro, ou mRNA, o script genético que carrega instruções do DNA para o mecanismo de produção de proteínas de cada célula. Ela estava convencida de que o mRNA poderia ser usado para instruir as células a fazerem seus próprios medicamentos, incluindo vacinas.

Mas por muitos anos sua carreira na Universidade da Pensilvânia foi frágil. Ela migrou de um laboratório para outro, contando com um cientista sênior após o outro para recebê-la. Ele nunca ganhou mais de $ 60.000 por ano.

Ao que tudo indica, intensa e determinada, a Dra. Kariko vive para “o banco”, o local do laboratório onde trabalha. A fama pouco importa para ela. “O banco está lá, a ciência é boa”, ele deu de ombros em uma entrevista recente. “Quem se importa?”

O Dr. Anthony Fauci, diretor dos Institutos Nacionais de Alergia e Doenças Infecciosas, conhece o trabalho do Dr. Kariko. “Ela estava, de uma forma positiva, um pouco obcecada com o conceito de RNA mensageiro”, disse ele.

A luta da Dra. Kariko para se manter à tona na academia parece familiar para os cientistas. Ele precisava de bolsas para buscar ideias que pareciam loucas e fantasiosas. Ele não os obteve, mesmo quando a pesquisa mais mundana foi recompensada.

“Quando sua ideia vai contra a sabedoria convencional que faz sentido para a câmara estelar, é muito difícil escapar”, disse o Dr. David Langer, neurocirurgião que trabalhou com Kariko.

As idéias da Dra. Kariko sobre o mRNA eram definitivamente heterodoxas. Cada vez mais, eles também parecem ter sido profundos.

“Isso vai se transformar”, disse Fauci sobre a pesquisa de mRNA. “Já está se transformando para Covid-19, mas também para outras vacinas. HIV – as pessoas no campo já estão empolgadas. Influenza, malária “.

“Eu me senti como um deus”

Para a Dra. Kariko, a maioria dos dias era um dia de laboratório. “Você não vai trabalhar, você vai se divertir”, costumava dizer-lhe o marido, Bela Francia, gerente de um condomínio, enquanto voltava correndo para o escritório à noite e nos fins de semana. Certa vez, ele calculou que suas intermináveis ​​horas de trabalho significavam que estava ganhando cerca de um dólar por hora.

Para muitos cientistas, uma nova descoberta é seguida por um plano para ganhar dinheiro, abrir um negócio e obter uma patente. Mas não para a Dra. Kariko. “Isso é o que está mais longe da mente de Kate”, disse Langer.

Ele cresceu na pequena cidade húngara de Kisujszallas. Ele obteve um Ph.D. na Universidade de Szeged e trabalhou como pós-doutorado em seu Centro de Pesquisa Biológica.

Em 1985, quando o programa de pesquisa da universidade ficou sem dinheiro, a Dra. Kariko, seu marido e sua filha de 2 anos, Susan, se mudaram para a Filadélfia para trabalhar como estudante de pós-doutorado na Temple University. Como o governo húngaro só permitiu que levassem $ 100 para fora do país, ela e o marido costuraram £ 900 (cerca de $ 1.246 hoje) no ursinho de pelúcia de Susan. (Susan cresceu e se tornou duas vezes vencedora da medalha de ouro olímpica no remo.)

Quando a Dra. Kariko começou, ainda eram os primeiros dias no campo do mRNA. Mesmo as tarefas mais básicas eram difíceis, senão impossíveis. Como as moléculas de RNA são feitas em um laboratório? Como o mRNA entra nas células do corpo?

Em 1989, ele conseguiu um emprego com o Dr. Elliot Barnathan, então cardiologista da Universidade da Pensilvânia. Era um cargo de baixo nível, professor assistente de pesquisa, e nunca teve a intenção de levar a um cargo permanente. Era para ser financiado por uma bolsa, mas não entrou nenhuma.

Ela e o Dr. Barnathan planejavam inserir mRNA nas células, induzindo-as a produzir novas proteínas. Em um dos primeiros experimentos, eles esperavam usar a estratégia para instruir as células a produzir uma proteína chamada receptor de uroquinase. Se o experimento funcionasse, eles detectariam a nova proteína com uma molécula radioativa que seria atraída pelo receptor.

“A maioria das pessoas riu de nós”, disse Barnathan.

Em um dia fatídico, os dois cientistas pairaram sobre uma impressora matricial em uma sala estreita no final de um longo corredor. Um contador gama, necessário para rastrear a molécula radioativa, foi conectado a uma impressora. Ele começou a lançar dados.

Seu detector havia encontrado novas proteínas feitas por células que deveriam nunca produzi-las, sugerindo que o mRNA poderia ser usado para direcionar qualquer célula a produzir qualquer proteína, à vontade.

“Eu me senti como um deus”, lembra o Dr. Kariko.

Ela e o Dr. Barnathan estavam cheios de ideias. Talvez eles pudessem usar o mRNA para melhorar os vasos sanguíneos para a cirurgia de ponte de safena. Talvez eles pudessem até usar o procedimento para estender a vida útil das células humanas.

No entanto, o Dr. Barnathan logo abandonou a faculdade e aceitou um cargo em uma empresa de biotecnologia, e o Dr. Kariko ficou sem um laboratório ou apoio financeiro. Ela só poderia ficar na Penn se ela encontrasse outro laboratório para aceitá-la. “Eles esperavam que ele parasse”, disse ele.

As universidades apenas apoiam doutorados de baixo nível por um período limitado de tempo, disse Langer: “Se eles não conseguirem uma bolsa, eles os dispensarão.” O Dr. Kariko “não era um grande redator de bolsas” e, na época, “mRNA era mais uma ideia”, disse ele.

Mas o Dr. Langer conhecia o Dr. Kariko desde seus dias como médico residente, quando ele trabalhava no laboratório do Dr. Barnathan. O Dr. Langer pediu ao chefe do departamento de neurocirurgia que desse uma chance à pesquisa do Dr. Kariko. “Ele me salvou”, disse ele.

O Dr. Langer acredita que foi o Dr. Kariko quem o salvou, o tipo de pensamento que condena tantos cientistas.

Trabalhando com ela, ela percebeu que a chave para a compreensão científica real é projetar experimentos que sempre dizem algo, mesmo que seja algo que você não queira ouvir. Os dados cruciais muitas vezes vêm do controle, ele aprendeu, a parte do experimento que envolve uma substância fictícia para comparação.

“Há uma tendência quando os cientistas procuram dados para tentar validar suas próprias ideias”, disse o Dr. Langer. “Os melhores cientistas tentam provar que estão errados. A genialidade de Kate era a disposição de aceitar o fracasso e continuar tentando, e sua capacidade de responder a perguntas que as pessoas não eram inteligentes o suficiente para fazer. “

O Dr. Langer esperava usar o mRNA para tratar pacientes que desenvolveram coágulos sanguíneos após uma cirurgia no cérebro, frequentemente resultando em derrames. Sua ideia era fazer com que as células dos vasos sanguíneos produzissem óxido nítrico, substância que dilata os vasos sanguíneos, mas tem meia-vida de milissegundos. Os médicos não podem simplesmente injetá-lo nos pacientes.

Ele e o Dr. Kariko testaram seu mRNA em vasos sanguíneos isolados usados ​​para estudar derrames. Falha. Eles caminharam pela neve em Buffalo, Nova York, para testá-lo em um laboratório em coelhos com tendência a derrame. Fracasso novamente.

E então o Dr. Langer largou a faculdade, e o chefe do departamento disse que ele estava saindo também. A Dra. Kariko estava novamente sem laboratório e sem fundos para pesquisas.

Uma reunião em uma copiadora mudou isso. Dr. Weissman parou e puxou conversa. “Eu disse: ‘Sou um cientista de RNA, posso fazer qualquer coisa com mRNA’”, lembra Kariko.

Dr. Weissman disse a ele que queria fazer uma vacina contra o HIV. “Eu disse: ‘Sim, sim, posso fazer isso’”, disse Kariko.

Apesar de sua bravura, sua pesquisa de mRNA havia estagnado. Ela poderia produzir moléculas de mRNA que instruíam as células em placas de Petri a produzir a proteína de sua escolha. Mas o mRNA não funcionou em camundongos vivos.

“Ninguém sabia por quê”, disse Weissman. “Tudo o que sabíamos era que os ratos adoeceram. O pêlo ficou despenteado, eles se curvaram, pararam de comer, pararam de correr ”.

Descobriu-se que o sistema imunológico reconhece micróbios invasores detectando seu mRNA e respondendo com inflamação. As injeções de mRNA dos cientistas pareceram ao sistema imunológico uma invasão de patógenos.

Mas com essa resposta veio outro enigma. Cada célula do corpo de cada pessoa produz mRNA e o sistema imunológico faz vista grossa. “Por que o mRNA que fiz é diferente?” Dr. Kariko se perguntou.

Um controle em um experimento acabou fornecendo uma pista. O Dr. Kariko e o Dr. Weissman observaram que seu mRNA causou uma reação imunológica exagerada. Mas as moléculas de controle, outra forma de RNA no corpo humano, o chamado RNA de transferência ou tRNA, não o fizeram.

Uma molécula chamada pseudouridina no tRNA permitiu que ela evitasse a resposta imune. Descobriu-se que o mRNA humano natural também contém a molécula.

Somada ao mRNA feito pela Dra. Kariko e Dr. Weissman, a molécula fez o mesmo, e também tornou o mRNA muito mais poderoso, direcionando a síntese de 10 vezes mais proteína em cada célula.

A ideia de que adicionar pseudouridina ao mRNA o protegeu do sistema imunológico do corpo foi uma descoberta científica básica com uma ampla gama de aplicações interessantes. Isso significava que o mRNA poderia ser usado para alterar as funções celulares sem causar um ataque ao sistema imunológico.

“Nós dois começamos a redigir bolsas”, disse Weissman. “Nós não pegamos a maioria deles. As pessoas não estavam interessadas em mRNA. As pessoas que revisaram as concessões disseram que o mRNA não será uma boa terapêutica, então não se preocupe. “

As principais revistas científicas rejeitaram seu trabalho. Quando a investigação finalmente foi publicado, na Immunity, recebeu pouca atenção.

O Dr. Weissman e o Dr. Kariko mostraram então que podiam induzir um animal, um macaco, a produzir uma proteína que haviam selecionado. Nesse caso, eles injetaram nos macacos mRNA para eritropoietina, uma proteína que estimula o corpo a produzir glóbulos vermelhos. A contagem de glóbulos vermelhos dos animais disparou.

Os cientistas pensaram que o mesmo método poderia ser usado para levar o corpo a produzir qualquer droga protéica, como insulina ou outros hormônios, ou alguns dos novos medicamentos para diabetes. Crucialmente, o mRNA também poderia ser usado para fazer vacinas diferentes do que foi visto antes.

Em vez de injetar uma parte de um vírus no corpo, os médicos poderiam injetar mRNA que instruiria as células a criar brevemente essa parte do vírus.

“Conversamos com empresas farmacêuticas e capitalistas de risco. Ninguém se importou ”, disse Weissman. “Gritávamos muito, mas ninguém estava ouvindo.”

No entanto, no final, duas empresas de biotecnologia deram conta do trabalho: Moderna, nos Estados Unidos, e BioNTech, na Alemanha. A Pfizer fez parceria com a BioNTech e as duas agora ajudam a financiar o laboratório do Dr. Weissman.

“Oh, funciona”

Os ensaios clínicos de uma vacina de mRNA da gripe logo foram iniciados e esforços foram feitos para criar novas vacinas contra o citomegalovírus e o vírus Zika, entre outros. Então veio o coronavírus.

Os pesquisadores sabem há 20 anos que a característica crucial de qualquer coronavírus é a proteína spike encontrada em sua superfície, que permite que o vírus se injete em células humanas. Era um grande alvo para uma vacina de mRNA.

Cientistas chineses divulgaram a sequência genética do vírus que assola Wuhan em janeiro de 2020 e pesquisadores de todo o mundo começaram a trabalhar. A BioNTech projetou sua vacina de mRNA em horas; A Moderna o projetou em dois dias.

A ideia para ambas as vacinas era introduzir mRNA no corpo que instruiria brevemente as células humanas a produzir a proteína spike do coronavírus. O sistema imunológico veria a proteína, a reconheceria como alienígena e aprenderia a atacar o coronavírus se ele aparecesse no corpo.

No entanto, as vacinas precisavam de uma bolha lipídica para envolver o mRNA e transportá-lo para as células nas quais ele entraria. O veículo chegou rapidamente, com base em 25 anos de trabalho por vários cientistas, incluindo Pieter Cullis, da University of British Columbia.

Os cientistas também precisavam isolar a proteína spike do vírus da riqueza de dados genéticos fornecidos por pesquisadores chineses. O Dr. Barney Graham dos Institutos Nacionais de Saúde e Jason McClellan da Universidade do Texas em Austin resolveram esse problema em nenhum momento.

O teste das vacinas de design rápido exigiu um esforço monumental por parte das empresas e do National Institutes of Health. Mas a Dra. Kariko não tinha dúvidas.

Em 8 de novembro, chegaram os primeiros resultados do estudo da Pfizer-BioNTech, mostrando que a vacina de mRNA oferecia imunidade poderosa ao novo vírus. Dra. Kariko se virou para o marido. “Oh, funciona”, disse ele. “Eu não imaginava.”

Para comemorar, ele comeu uma caixa inteira de amendoins com cobertura de chocolate Goobers. Sozinha.

O Dr. Weissman comemorou com sua família pedindo um jantar para viagem em um restaurante italiano, “com vinho”, disse ele. No fundo, ele estava pasmo.

“Meu sonho sempre foi que desenvolvêssemos algo em laboratório que ajudasse as pessoas”, disse o Dr. Weissman. “Eu cumpri o sonho da minha vida.”

Dr. Kariko e Dr. Weissman foram vacinados em 18 de dezembro na Universidade da Pensilvânia. Suas fotos se tornaram um evento para a imprensa e, quando as câmeras dispararam, ela começou a se sentir incomumente sobrecarregada.

Um administrador sênior disse aos médicos e enfermeiras que arregaçaram as mangas para as injeções que os cientistas cujas pesquisas tornaram a vacina possível estavam presentes e todos aplaudiram. Dra. Kariko chorou.

As coisas poderiam ter acontecido de forma muito diferente, para os cientistas e para o mundo, disse Langer. “Provavelmente há muitas pessoas como ela que falharam”, disse ele.